癌症治疗新思路——T细胞精准靶向治疗肿瘤

CAR-T免疫方法治疗爱装的热潮还在持续中,7月《自然》杂志刊登了德国和美国两支团队研发的个体化癌症疫苗(利用肿瘤突变疫苗引发对肿瘤的强大T细胞应答),在临床实验中取得重大收益。
  治疗肿瘤的目标是选择性的清除肿瘤细胞,同时尽量避免对健康细胞产生损害。常规的治疗方法包括化学疗法或靶向药物,他们都显示出了这种选择性,但是这两种治疗方法会对人体产生毒性反应。免疫系统可以特异性地靶向肿瘤细胞,但免疫应答通常在肿瘤或其附近被抑制。虽然新的临床免疫治疗方法可以通过靶向免疫细胞受体(PD-1受体途径)的途径来帮助克服这种免疫抑制,但这种治疗可能与大量的免疫学副作用相关。小鼠模型和临床研究已经建立了通过使用针对肿瘤细胞中存在的突变蛋白的疫苗接种的策略,来增加免疫系统对肿瘤的反应的可行性。在《自然》的两篇论文中,Ott等人和Sahin等人报告了第一阶段临床试验,评估了一种个体化的基于疫苗的方法来治疗皮肤癌患者的结果。

用T免疫细胞触发肿瘤特异性反应的疫苗接种策略包括原性肽片段的引入,当与主要组织相容性复合物(MHC)的蛋白质结合时,其被递送给免疫系统。这种策略要想成功,癌症疫苗需要满足几个关键标准,其中之一是引入肿瘤特异性抗原,这种抗原可诱导来自T细胞的有效免疫应答。这类抗原在突变肿瘤细胞中产生但不存在于正常的健康细胞中。

癌症疫苗的另一个重要方面是选择合适的疫苗接种方法。疫苗必须有效地传递物质,例如合成产生的长肽,DNA和RNA。这些材料要么能够提供集中的抗原来源要么能够被身体应用产生抗原。疫苗还应包括称为佐剂的组分,这种组分提供了一种免疫刺激物,从而能够产生比天然更强的抗肿瘤反应。对于在治疗后有残留或复发性肿瘤的患者,在癌症微环境中抵消T细胞免疫抑制是另一个疫苗接种策略的重要组成部分。

Ott等人 和Sahin等人研究了患有称为黑色素瘤皮肤癌的常见类型的晚期阶段的患者。许多黑素瘤出现在暴露于阳光的皮肤中,并且它们与称为黑素细胞的细胞中的大量随机DNA突变相关联。涉及肿瘤生长的黑素瘤中的突变是罕见的,且大多数突变不能促进肿瘤的生长。但是这些突变可产生异常的蛋白质序列,且这些蛋白质序列不在身体其他地方产生,因此是引发或增强肿瘤特异性免疫应答的潜在靶标。

Ott等人接种了6名以前经过手术去除肿瘤的人。为了创建个体化的疫苗,作者对肿瘤细胞的DNA和来自每个人的健康细胞进行了测序,以鉴定肿瘤特异性突变并确定相关的新抗原。然后他们使用一种算法来预测哪些新抗原可以很好的与MHC蛋白结合。每个研究参与者接种了这种针对每名肿瘤患者特异性的多达20种新抗原合成的长肽疫苗。这样的肽通过免疫系统的抗原提呈细胞的提呈,最后呈递给T细胞。Sahin等人使用类似的个体化方法来鉴定新抗原,通过正在接受黑色素瘤治疗的13个人的研究,预测与MHC蛋白具有良好结合的新抗原。作者在每个参与者身上选择多达10个突变,以创建适合个体肿瘤的基于RNA的疫苗。Sahin及其同事之前已经表明,这样的RNA分子可被抗原提呈细胞吸收。


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